Primeiro filho de um advogado com altas responsabilidades seculares da Santa Sé, iniciou os seus trabalhos apostólicos na igreja de Santa Maria Vallicella, fazendo parte de um grupo juvenil.
No dia 2 de Abril de 1899 é ordenado sacerdote, passando a executar funções na Secretaria de Estado de monsenhor Gasparri. Ali, pode dizer-se, o futuro Pontífice aprendeu a escola do Papa Pio X, a quem ele mesmo canonizou meio século depois.
A 13 de Maio de 1917, em plena Primeira Grande Guerra, é nomeado núncio na Baviera, onde trabalhará tendo a paz e o auxílio às vítimas do conflito como principal objectivo. Três anos mais tarde ocupa a Nunciatura de Berlim, tarefa que desempenhou até 1929, quando depois de ser investido cardeal, é designado secretário de Estado da Santa Sé.
A 2 de Março de 1939, Pacelli é eleito Sumo Pontífice com o nome de Pio XII, em plena preparação de uma nova conflagração mundial. Evitá-la a todo o custo foi a sua primeira preocupação. Em Maio envia aos governos do Reino Unido, França, Polónia, Alemanha e Itália uma proposta para resolver, mediante uma reunião conjunta, os problemas inerentes à comprometida estabilidade política. A 24 de Julho do mesmo ano dirigiu por rádio um apelo à paz no mundo.
Pode-se dizer que Pio XII foi um dos principais protagonistas daqueles dias tão carregados de tragédia, porque procurou, com todas as suas forças, evitar a guerra.
Na noite de Natal de 1942 condenou a perseguição judia na sua famosa alocução de Natal. Igualmente, em 1943 pronunciou um importante discurso aos cardeais, em que reafirmou a sua condenação da política alemã.
Os seus silêncios oficiais durante os primeiros anos da guerra foram reconhecidos por muitos historiadores como úteis para salvar inumeráveis vidas humanas. Pio XII organizou a assistência da Santa Sé a favor dos perseguidos.
Morreu em Roma no dia 9 de Outubro de 1958.